2019 – 5th edition

Synucleinopathies Diagnostic

In Vitro method for the diagnosis of synucleinopathies

IGTP

TRL: 3-4
Ongoing

The present invention refers to an in vitro method for the specific diagnosis of synucleinopathies and/or for the differential diagnosis of synucleinopathies versus Alzheimer disease (AD). In a preferred embodiment, the synucleinopathy which is diagnosed is Dementia with Lewy bodies (DLB) and/or Parkinson’s disease (PD).

Dementia is defined as the progressive cognitive decline of sufficient magnitude to interfere with normal social or occupational functions or with the usual daily activities. DLB belongs, together with PD, to the group of Lewy body disorders. DLB is the second most common cause of dementia worldwide after AD and has several common pathological and clinical features with AD and PD. This overlap between these neurodegenerative disorders implies that just 1 of 3 DLB cases is correctly diagnosed. Besides Lewy body pathology, DLB brains often contain concomitant AD pathology with β-amyloid and tau depositions, thus DLB presents an important overlap with both, PD and AD. About 20-50% of PD patients develop dementia after 10 years of PD diagnosis, being diagnosed as Parkinson’s disease with dementia (PDD). Although many advances in the field have allowed improving their characterization, it is still a challenge to early and specifically diagnose DLB, AD and PD. In particular, still up to 80% of DLB cases are missed or misdiagnosed, usually as AD; and the treatment of DLB patients with AD or PD specific therapies can adversely affect their cognition and disease course. For this reason, the identification of biomarkers and molecular features involved in the pathobiology of these disorders for its differential and specific diagnosis is urgently needed.

Moreover, trying to minimize the risk and discomfort of patients, the study of blood has been recently growing, being a promising source of circulating molecules and cell-based biomarkers. In this cell-based scenario, platelets are released into the circulation from the bone marrow after megakaryocytic differentiation essential in processes like homeostasis. Though platelets are anucleate cells, they contain a rough endoplasmic reticulum, ribosomes, a complete mitochondrial and apoptotic system, and display an enzymatic pathway similar to neurons. Thus, research in neurodegenerative diseases has also been conducted through investigation of biological changes and characteristics in platelets. In fact, platelets have been considered along the years a suitable peripheral tissue to study neurodegenerative diseases. The presence of microRNA (miRNA) in these anucleate cells, converts them also into a promising non-invasive source of miRNAs as biomarkers for several disorders.

Precisely, the present invention is focused on solving the above cited problems by determining miRNAs as promising biomarkers for the diagnosis of neurodegenerative diseases and, more specifically, for the specific and/or differential diagnosis of synucleinopathies.

The present project will allow us to continue with the prosecution of the European Submission, with priority date 19 July 2018 and conduct the PCT extension in July 2019. Furthermore during the execution of the present project other grants will be used to develop the In vitro diagnostic and pursue its validation to close the gap to CE-marking and commercialization.

La present invenció es refereix a un mètode in vitro per al diagnòstic específic de sinucleinopaties i/o per al diagnòstic diferencial de sinucleinopaties davant la malaltia d’Alzheimer (AD). Preferiblement, la sinucleinopatia que es diagnostica és la demència amb cossos de Lewy (DLB) i/o la malaltia de Parkinson (PD).

La demència es defineix com el deteriorament cognitiu progressiu de magnitud suficient per interferir amb funcions socials o ocupacionals normals o amb les activitats habituals de la vida diària. La DLB pertany, juntament amb la PD, al grup de trastorns de cosos de Lewy. La DLB és la segona causa més freqüent de demència a tot el món després de l’AD i té diverses característiques patològiques i clíniques comunes amb l’AD i el PD. Aquest solapament entre aquestes patologies neurodegeneratives implica que només un de cada 3 casos de DLB es diagnostica correctament. A més de la patologia de cosos de Lewy, els cervells de DLB contenen sovint una patologia concomitant de AD amb deposicions de β-amiloide i tau, de manera que DLB presenta un important solapament amb els dos, PD i AD. Al voltant del 20-50% dels pacients amb PD desenvolupen demència després de 10 anys del diagnòstic de PD, essent diagnosticada com a malaltia de Parkinson amb demència (PDD). Tot i que molts avenços en el camp han permès millorar la seva caracterització, és encara un repte per diagnosticar de manera precoç i específica DLB, AD i PD. En particular, encara es manquen o es diagnostiquen malament fins al 80% dels casos de DLB, normalment com a AD; i el tractament de pacients de DLB amb teràpies específiques d’AD o PD pot afectar negativament el seu curs de cognició i malaltia. Per aquest motiu, es necessita urgentment la identificació de biomarcadors implicats en la patobiologia d’aquests trastorns per al seu diagnòstic diferencial i específic.

A més, tractant de minimitzar el risc i les molèsties dels pacients, l’estudi de la sang ha anat creixent recentment, sent una font prometedora de molècules circulants i de biomarcadors basats en cèl·lules. En aquest escenari basat en cèl·lules, les plaquetes són alliberades a la circulació de la medul·la òssia després de la diferenciació megacariocítica essencial en processos com l’homeòstasi. Tot i que les plaquetes són cèl·lules anucleades, contenen un reticle endoplasmàtic rugós, els ribosomes, un sistema mitocondrial complet i un apoptòtic, i mostren una via enzimàtica similar a les neurones. Així, la investigació en malalties neurodegeneratives també s’ha dut a terme mitjançant la investigació de canvis i característiques biològiques a les plaquetes. De fet, s’han considerat les plaquetes al llarg dels anys un teixit perifèric adequat per estudiar malalties neurodegeneratives. La presència de microRNA (miRNA) en aquestes cèl·lules anucleades, les converteix també en una font prometedora no invasiva de miRNAs com a biomarcadors per a diversos trastorns.

Precisament, la present invenció es centra a resoldre els problemes esmentats anteriorment mitjançant la determinació de miRNAs com a biomarcadors prometedors per al diagnòstic de malalties neurodegeneratives i, més concretament, per al diagnòstic específic i / o diferencial de sinucleinopaties.

El present projecte ens permetrà continuar amb la protecció mitjançant la patent europea depositada amb data de prioritat el 19 de juliol de 2018 i dur a terme l’extensió PCT el juliol de 2019. A més, durant l’execució del present projecte es faran servir altres ajuts per desenvolupar el diagnòstic in vitro. i seguir la seva validació per reduir la distància a la comercialització i marcatge CE.