MetalA-MDR 03

Antimicrobial resistance (AMR) is considered one of the most serious global threats to human health according to WHO. New resistance bacteria are emerging and spreading globally, threatening our ability to treat common infectious diseases and enable important medical procedures, such as surgery and cancer chemotherapy. The misuse and overuse of antimicrobials is accelerating the process. By 2050 AMR will be the main killer with 10 million annual deaths worldwide and an estimated cost of $100 trillion, being recognized as a global health crisis. The discovery of new antibiotics with new mechanisms of action slowed in 1968 after the discovery of cephalosporins. Since then most of the antibiotics developed have been derivatives of the existing classes, generating sooner bacterial strains resistant to these antibiotics. Therefore, new antibiotics with new mechanisms of actions are urgently needed.

In the 5th Gínjol round project granted, we have obtained a HIT, UAL267, of a new chemical class antibiotic active against multi-drug resistant bacteria Gram+, Gram –, including WHO ESKAPE priority pathogens. Moreover, the new molecule shows high plasticity and biocompatibility and low concentrations are needed. The current proposal aims to develop the hit to lead phase of this new antibiotic in order to achieve a compound for the preclinical phase.

The present proposal will reach the following objectives:

1. Synthesis of (S^C)-cycloaurates of diarylthiophosphinamides, arylthiophosphonamides and arylthioamides. Synthesis of (S^C)-, (S^C^S)- and (S^C^N)-cycloaurates of heterocyclic thiophosphinamides, thiophosphonamides and thioamides derived from the HIT UAL267. Combined therapies based on Au(III) cycloaurates: synergistic effects and hybrid antibiotics.
2. To study the antibacterial activity of these new derivatives.
3. To determine the “in vitro” and “in vivo” toxicity of the new active compounds/combination. Preliminary ADME-Tox.
4. To finish the study of the molecular target.
5. Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of the active compounds selected.
6. To test the best active no-toxic molecule in animal models.
7. To implement a robust Intellectual Property strategy.
8. Spin-off creation and exploitation strategy.
9. To disseminate properly the project and the obtained results.
10. To carry out the properly management and scientific coordination of the project.

A European and PCT patent have been submitted with both positive search reports. We will enter national phases at the end of 2020 and validate the patent in relevant European Patent countries. A business plan is prepared and a spin-off will be created in the following months. We aim to sign co-development agreements with industry to reach either preclinical phase or clinical phase I and license the patent afterwards.

The fact that antimicrobial resistance is a global health crisis, the lack of a robust new antibiotics pipeline and the competitive advantage of our technology makes it a priority investment with very positive social and market outlooks.

La resistència antimicrobiana (AMR en anglès) es considerada una de les amenaces mundials més greus per a la salut humana segons la OMS. Nous bacteris resistents apareixen i s’estenen a nivell mundial, amenaçant la nostra capacitat de tractar malalties infeccioses comunes i permetre procediments mèdics importants, com la cirurgia i la quimioteràpia contra el càncer. El mal ús i l’ús excessiu d’antimicrobians està accelerant aquest procés. L’any 2050, la AMR serà la principal causa de mort amb 10 milions de morts anuals a tot el món i un cost aproximat de 100 trilions de dòlars, sent reconegut com una crisi de salut mundial. El descobriment de nous antibiòtics amb nous mecanismes d’acció es va alentir el 1968 després del descobriment de les cefalosporines. Des d’aleshores, la majoria d’antibiòtics desenvolupats han estat derivats de les classes existents, generant més aviat soques bacterianes resistents a aquests antibiòtics. En aquest sentit, hi ha la necessitat urgent de nous antibiòtics amb nous mecanismes d’acció.

En el projecte de la 5a ronda Gínjol concedit, hem obtingut un HIT, UAL267, d’una nova classe química d’antibiòtic actiu contra bacteris multi-resistents Gram+ i Gram-, incloent patògens prioritaris per la OMS. La nova molècula mostra a més una alta plasticitat i biocompatibilitat i requereix concentracions baixes. La proposta actual té com a objectiu desenvolupar la fase “hit to lead” d’aquest nou antibiòtic per tal d’aconseguir un compost per a la fase preclínica.

La present proposta assolirà els següents objectius:

1. Síntesi de (S ^ C) -cicloaurats de diariltiofosfinamides, ariltiofosfonamides i ariltioamides. Síntesi de (S ^ C) -, (S ^ C ^ S) – i (S ^ C ^ N) cicloaurats de tiofosfinamides heterocícliques, tiofosfonamides i tioamides derivades del HIT UAL267. Teràpies combinades basades en cicloaurats Au (III): efectes sinèrgics i antibiòtics híbrids.
2. Estudiar l’activitat antibacteriana d’aquests nous derivats.
3. Determinar la toxicitat “in vitro” i “in vivo” dels nous compostos /combinacions actives. ADME-Tox preliminar.
4. Finalitzar l’estudi del target molecular.
5. Estudis farmacocinètics / farmacodinàmics dels compostos actius seleccionats.
6. Provar la millor molècula activa no tòxica en models animals.
7. Implementar una estratègia de propietat intel·lectual robusta.
8. Crear la spin-off i l’estratègia d’explotació.
9. Difondre adequadament el projecte i els resultats obtinguts.
10. Realitzar una correcta gestió i coordinació científica del projecte.

Hem presentat una patent europea i una PCT amb els dos informes de cerca positius. Entrarem en fases nacionals a finals del 2020 i validarem la patent en els països de patent europeus rellevants. Tenim preparat un pla d’empresa i crearem la spin-off en els propers mesos. Tenim l’objectiu d’aconseguir acords de co-desenvolupament amb la indústria per arribar a la fase preclínica o a la fase clínica I i llicenciar després.

El fet que la resistència antimicrobiana sigui una crisi de salut mundial, l’escassetat de nous antibiòtics en desenvolupament i l’avantatge competitiu de la nostra tecnologia fa que sigui una inversió prioritària amb perspectives socials i de mercat molt positives.