AONs2CureCancer

The present project aims to provide a novel and improved treatment option for lung cancer patients. Lung, together with breast, cancer is the most common cancer in the world, of which lung adenocarcinoma (LUAD) is the most common subtype. Almost half of the patients with this sub-lung cancer type, has a known driver mutation for which new, targeted first-line therapy exist or is eligible for immunotherapy with improved treatment responses over classical chemotherapy. However, for the other half of the patients not eligible for such therapy, only chemotherapy, nowadays combined with immunotherapy, is available but with a very poor expectancy of life. Therefore, there is an urgent high clinical unmet need for improved first-line treatment options for this lung cancer patient population.

CRG’s Valcarcel Lab and others have characterized important alterations in mechanisms that regulate gene expression in LUAD, in particular alternative splicing (AS). AS is the process that particular exons of a gene may be included within, or excluded from, the final mRNA produced from that gene, Consequently, the proteins translated from alternatively spliced mRNAs (isoforms) will contain differences in their amino acid sequence and, often, in their biological functions. In particular, one of the most common alterations in AS found in LUAD, affects the gene NUMB leading to uncontrolled cell proliferation suggesting an important role in, and novel target to stop, cancer growth.

To address a putative way to correct the AS alteration of NUMB in LUAD, Valcarcel Lab designed novel AS modifying antisense oligonucleotides (AONs) and obtained Proof-of-Concept that the AONs effectively correct NUMB AS paralleled with anti-cancerous effects in cell lines and LUAD murine models. These assets are protected by a European Priority application recently extended to PCT. Through this Gínjol Program, together with other obtained grants, the aim is to pursue the protection of the assets through entering into National/Regional Phase and to complete all the scientific and business development activities necessary to reach the stage these AONs can be positioned into the path for preclinical, and eventually, clinical development that will be performed by a to be newly created CRG spin-off company.

El projecte presentat pretén oferir una opció de tractament nova i millorada als pacients amb càncer de pulmó. El càncer de pulmó, juntament amb el de mama, és el càncer més comú al món, éssent  l’adenocarcinoma pulmonar (LUAD) el subtipus més comú. Gairebé la meitat dels pacients amb aquest subtipus de càncer tenen una mutació de les anomenades “driver” (conductores) coneguda, per a la qual existeix una nova opció de tractament de primera línia “dirigida” (targeted), o bé el pacient és apte per al tractament amb immunoteràpia, presentant ambdues opcions respostes millorades en front de la quimioteràpia clàssica. No obstant això, l’altra meitat dels pacients no elegibles per a ser tractats amb teràpies “dirigides” sols poden ser tractats amb quimioteràpia -actualment combinada amb immunoteràpia-, la cual presenta una esperança de vida molt pobra. És evident, per tant, que hi ha una necessitat clínica urgent, gran i no coberta de noves terapies “dirigides” per als pacients amb càncer de pulmó.

El grup de recerca del Professor Juan Valcarcel al CRG i d’altres han caracteritzat alteracions importants en els mecanismes que regulen l’expressió gènica en LUAD, en particular els relacionats amb l’empalmament (splicing) alternatiu dels gens. El splicing alternatiu és el procés pel qual es poden incloure determinats exons d’un gen, o excloure’n d’altres al ARN missatger (mRNA) produït a partir de la transcripció d’aquest gen. Per tant, les proteïnes traduïdes a partir d’aquests mRNAs (isoformes) contindran diferències en la seva seqüència d’aminoàcids i, sovint, en les seves funcions biològiques. En particular, una de les alteracions més freqüents en el splicing alternatiu trobades en LUAD, que condueix a la proliferació descontrolada de les cèl·lules, afecta el gen NUMB, la cual cosa suggereix un paper important d’aquest gen en el càncer de pulmó i el postula com una nova diana per aturar el creixement d’aquest tipus de tumors.

Per abordar la correcció del splicing alternatiu de NUMB en LUAD, el grup de recerca del Professor Juan Valcarcel al CRG va dissenyar uns productes (oligonucleòtids “antisentit”; AONs) específics contra el splicing alternatiu de NUMB i va demostrar que els mateixos podien corregir efectivament el splicing alternatiu de NUMB i, a la vegada, tenien efectes anticancerosos tant en línies cel·lulars humanes com en models murins de LUAD. Aquests productes estan protegits per una sol·licitud de patent europea recentment estesa internacionalment via PCT. Mitjançant aquest Programa Gínjol, juntament amb altres ajuts obtinguts, es pretén perseguir la protecció dels actius, permetent l’entrada de la sol.licitu de patent a la Fase Nacional/Regional i -en paral·lel- completar totes les activitats de desenvolupament científic i empresarial necessàries per tal de facilitar la seva comercialització. En particular, es pretèn crear una nova  empresa spin-off que pugui portar els nostres productes a la fase de desenvolupament preclínic i eventualment clínic.