2017 – 2nd edition

NCPC

Novel Compounds for the Treatment of Pancreatic Cancer

IBEC

TRL: 1-3
Ongoing

The project will develop and valorize peptido-mimetic drugs blocking mechanotransduction for cancer therapy. By March 2016 we patented and published that, in cells, the interaction between the cytoskeletal molecules vinculin and talin can be inhibited by the vinculin fragment VD1 (Elosegui et al., Nat Cell Biol 2016). This blocks cell response to mechanical forces, and the activation of the major oncogene YAP that occurs in tissues with abnormally high mechanical stiffness. Both increased tissue stiffness and YAP activation drive tumor progression in most solid tumors, and thus inhibiting talin/vinculin interactions has a major potential as a therapeutic approach in several solid cancer types. We have designed and synthesized peptido-mimetic drugs reproducing the action of VD1. During this project, we will test the antitumoral effect of those drugs in various cancer models in vitro, refine them for maximized efficacy, and finally test them in pancreatic in vivo models. The developed drugs have the potential to provide a first-in-class cancer therapy applicable across several cancer types, targeting cancer cells limiting the side effects, and operating through an entirely novel mechanism of action, hence amenable to combination therapies with approved drugs. Such therapy could significantly improve the prognosis of the 1.9 M people diagnosed yearly in Europe with the different types of solid tumors potentially sensitive to our approach.

El present projecte consisteix en desenvolupar i valoritzar fàrmacs peptido-mimètics per al tractament de càncers i que es basa en el bloqueig de la mecanotransducció cel·lular. El març del 2016, vàrem patentar i publicar que, en les cèl·lules, la interacció entre les molècules vinculina i tal·lina del citoesquelet podia ser inhibida pel fragment VD1 de la vinculina (Elosegui et al., Nat Cell Biol 2016). Això permetia bloquejar la resposta cel·lular activada per les forces mecàniques i per tant evitar l’activació de l’oncogen YAP, el qual es troba expressat en teixits amb una rigidesa mecànica anormalment elevada. És conegut que, tant l’elevada rigidesa mecànica, com l’activació de l’oncogen YAP, promouen la progressió tumoral en la majoria de tumors sòlids. Per tant, la inhibició de la interacció tal·lina/vinculina presenta un potencial únic en les teràpies contra diversos tipus de càncers. Arrel d’aquest coneixement, hem pogut dissenyar i sintetitzar fàrmacs peptido-mimètics que imiten l’acció del fragment VD1. En aquest projecte posarem a prova l’efecte antitumoral d’aquests fàrmacs en diversos models de càncers in vitro, optimitzarem la seva eficiència, i finalment avaluarem les seves capacitats en un model in vivo per càncer pancreàtic. Els fàrmacs desenvolupats presenten doncs l’oportunitat de presentar-se com a ‘first-in-class’ per al tractament de diversos tipus de càncer, ja que a través d’un nou mecanisme d’acció basat en la mecànica cel·lular, actuen sobre les cèl·lules cancerígenes, limitant el seu creixement a la vegada que minimitzant els efectes secundaris. Aquesta teràpia innovadora permet doncs combinar-se amb altres teràpies existents, la qual cosa pot millorar significativament la prognosis dels 1,9 milions de persones que anualment es diagnostiquen amb càncer tan sols a Europa.