NCPC-2

First-in-class lead compound targeting tumor mechanics for the treatment of solid tumors, with potential entry indication in pancreatic Cancer.

Most types of solid tumors are characterized by an increase in tissue stiffness, which promotes tumor progression. We have recently identified that cell response to increased stiffness is mediated by the interaction between the cytoskeletal molecules talin and vinculin, which occurs only on stiff substrates. This interaction can be inhibited by the vinculin fragment VD1, blocking cell response to stiffness, and the activation of the major oncogene YAP (Elosegui-Artola et al, Nature Cell Biology, 2016). Following this innovative strategy, we have designed and synthesized proprietary drugs targeting the vinculin-binding domain of talin, which is exposed only under high tissue stiffness. Our approach targets YAP through the novel mechanism of tissue stiffness, complementary to its widely known biochemical regulation through the Hippo pathway. Our family of compounds inhibits the metabolism of cell lines from pancreatic, colon and prostate tumors and has differential behavior in soft and stiff substrates (PCT/EP2017/056410). We are currently ending the lead optimization phase in order to start animal models experiments in the near future. Our project aims to provide a cancer therapy targeting for the first time tumor mechanics, with a high potential for synergizing with currently approved drugs, and potentially applicable to any type of solid tumor.

Nova família de compostos per al tractament dels tumors sòlids que tenen com a diana terapèutica la mecànica del teixit tumoral, amb una potencial indicació d’entrada en càncer de pàncrees.

La majoria dels tumors sòlids es caracteritzen per un increment de la duresa tissular, que promou la progressió tumoral. Recentment hem identificat que la resposta cel·lular a la duresa incrementada és mediada per la interacció entre les molècules del citoesquelet talina i vinculina, esdeveniment que només succeeix en substrats durs. Aquesta interacció pot ser inhibida pel fragment de la vinculina VD1, que bloqueja la resposta cel·lular a la duresa, i l’activació de l’important oncogen YAP (Elosegui-Artola et al, Nature Cell Biology, 2016). Seguint aquesta estratègia innovadora, hem dissenyat i sintetitzat fàrmacs propietaris que tenen com a objectiu el domini d’unió a la vinculina de la talina, que s’exposa només en situacions d’alta duresa tissular. La nostra aproximació està adreçada a YAP mitjançant el mecanisme d’acció novedós de la duresa tissular, complementari a la seva regulació bioquímica altament coneguda a través de la via de Hippo. La nostra família de compostos inhibeix el metabolisme de línies cel·lulars de tumors de pàncrees, còlon i pròstata i té un comportament diferencial entre substrats tous i durs (PCT/EP2017/056410). Actualment estem finalitzant la fase d’optimització del lead per tal de començar properament els experiments en models animals. El nostre projecte té com a finalitat proporcionar una teràpia antitumoral que ataca per primer cop la mecànica tumoral, amb un alt potencial de sinergitzar amb els fàrmacs ja aprovats, i potencialment aplicable a tots els tipus de tumors sòlids.